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2019年9月m6A RNA甲基化研究总结

发稿时间:2019-10-31来源:ca88会员登录入口生物


2019年9月份m6A RNA甲基化方向共有11篇5分以上文章发表(Epub时间最早也在9月份,含综述),其中10分以上有5篇文章。这11篇文章中2篇涉及m6A检测方法;2m6A相关综述;2篇文章涉及METTL5这一甲基化转移酶METTL5被证实与18S rRNAm6A修饰有关);4篇与肿瘤相关;还有1篇涉及肺纤维化


Nature Methods文章介绍了一种DART-seq的方法用于检测m6A修饰,这种方法将胞嘧啶脱氨酶APOBEC1和与m6A结合的YTH结构域融合,表达APOBEC1-YTH的细胞能够诱导m6A残基临近的胞嘧啶发生C-U的脱氨反应,从而用标准的RNA-seq能够检测m6A修饰位点。这种方法能够用于低达10 ng total RNA中m6A修饰位点检测,并且能够检测随时间进展的m6A的变化,另外还可以利用长读长的测序方法获得长转录本中的m6A分布。


Nature Communications则介绍了利用纳米孔测序的方法直接对RNA进行测序,利用新的算法针对m6A修饰或未修饰序列进行检测能够实现90%的准确性,in vivo的结果中对酵母样本进行检测能够实现87%的准确性。这项结果对于研究天然的RNA分子中的修饰功能提供了新的方法。

这篇最新的Nature Reviews总结了新的表征和定量表观转录组的方法,讨论了m6A readers/writers/erasers相关的机制和功能中的新的概念或者争议。


这篇综述围绕营养生理学和代谢领域中m6A RNA甲基化修饰的研究进展,m6A甲基化与多种人类疾病相关,包括肥胖、糖尿病、代谢综合征和癌症。相反地,营养和饮食也能够调节或逆转m6A甲基化模式对基因表达的影响。


NAR(核酸研究)杂志以突破性进展报道了METTL5能够使18S rRNA发生m6A修饰,ZCCHC4能够使28S rRNA发生修饰;METTL5必须与已知的甲基转移酶激活剂TRMT112形成二聚体复合物,以获得代谢稳定性。这篇文章首次提供了METTL5-TRMT112的原子分辨率结构,表明其RNA结合模式与其它的m6A RNA甲基转移酶明显不同。

而AJHG(美国人类遗传学杂志)上则报道了通过对智力障碍患者进行外显子测序,发现METTL5存在双等位基因的移码突变与智力障碍相关,这些变异以常染色体隐性遗传的方式与疾病共分离,包括中等到严重的智力障碍、头小畸形、面部畸形。文章中也提到了METTL5与其它m6A修饰蛋白的结构域相似,其可能参与神经元中DNA/RNA的表观调控。


2019年9月哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院徐娟、李永生、张云鹏课题组在Molecular Cancer上以Letter形式发表了题为“Molecular characterization and clinical relevance of m6A regulators across 33 cancer types”的论文,主要基于TCGA数据库分析了33个癌种中m6A调控因子(regulators)的分子特征和临床相关性。(详见m6A纯生信挖掘可以为基金申请加分

研究人员在乳腺癌中利用CRISPR screen的方法发现了远端上游的结合蛋白1(FUBP1)是一个“long tail”驱动基因(候补的、较少发生突变、合作驱动肿瘤的基因),FUBP1能够与其它肿瘤抑制基因协作,通过扰乱细胞分化和细胞结构实现转化乳腺上皮细胞的功能。机制上,FUBP1参与m6A RNA甲基化调控,其缺失导致RNA剪接整体的改变,以及异常的驱动异构体广泛的表达。这些结果表明单个基因的体细胞突变能够参与到RNA剪接,而且m6A RNA甲基化能够对致瘤性转化的贡献者提供“全副盔甲”。

该研究主要发现在恶性胶质瘤中METTL3通过调控剪接因子的无义介导的RNA衰减(NMD)及可变剪接异构体的转变来维持其致癌的角色。首先验证了METTL3和胶质瘤的临床相关性,METTL3的细胞学功能;其次通过转录组测序和MeRIP-seq发现下调METTL3降低了SRSFs的m6A修饰水平,继而导致基于YTHDC1的SRSFs转录本的NMD及蛋白表达的下降;SRSFs表达的下降会引起可变剪接异构体转变的更大变化;METTL3缺陷影响的表型能够通过下调BCL-X或NCOR2异构体被rescue。总体上,这些结果证实了m6A在调控NMD上新的功能,同时揭示了METTL3促进恶性胶质瘤肿瘤生长和进展的机制。

这篇文章发现METTL3与结直肠癌的临床和功能的相关性,机制上,METTL3能够调控pri-miR-1246的m6A甲基化修饰,从而促进pri-miR-1246的成熟,继而通过miR-1246-SPRED2-MAPK信号通路影响结直肠癌的转移。(相同思路可以参考m6AmiRNA研究案例

该研究利用纳米级炭黑粒子诱导大鼠肺纤维化,功能机制上发现炭黑处理后pri-miR-126的m6A修饰水平及与DGCR8的结合均下降,导致了成熟的miR-126水平的降低,继而激活了PI3K-AKT-mTOR通路,最终驱动了肺纤维化的发生。(相同思路可以参考m6AmiRNA研究案例


ca88会员登录入口生物具有多年基因组、转录组和表观组等多组学检测与分析的经验,m6A RNA甲基化作为表观领域的一大热点,ca88会员登录入口生物可为您提供m6A整体水平定量,结合RNA-seqm6A MeRIP-seq挖掘潜在的受m6A调控酶影响的靶点,同时可对靶点进行MeRIP-qPCR验证。生信团队亦可提供个性化的数据库挖掘与生信分析内容。

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